L’osteogenesi imperfetta è una malattia associata ad una alterazione del collagene di tipo I, in modo diretto (1) o indiretto (2).
1 – La maggior parte (circa il 90-95%) è dovuta a mutazioni (dominanti) in una delle due copie dei geni (COL1A1 o COL1A2) che portano le istruzioni per sintetizzare il collagene di tipo 1, la proteina che crea l’impalcatura dell’osso e degli altri tessuti connettivi.
Queste mutazioni o riducono la produzione delle catene di collagene di tipo I (difetto quantitativo: meno catene), o alterano la loro struttura ed elaborazione (deficit qualitativo: catene difettose).
Le mutazioni quantitative in genere provocano un danno lieve, mentre le nutazioni qualitative producono generalmente un danno più grave; in questo secondo caso, inoltre, la posizione della mutazione altera la funzione della proteina del collagene di tipo I in modo più o meno importante, determinando un quadro di maggiore o minore gravità.
2 – Forme meno comuni (5-10%) sono causate da difetti nei geni i cui prodotti sono coinvolti nei processi che avvengono successivamente alla sintesi delle catene del collagene di tipo I (geni: CRATP, P3H1, PPIB, SERPINH1, FKBP10, BMP1, IFITM5, SERPINF1, SP7, TMEM38B, WNT1, MBTPS2, BREB3L1, SPARC, TENT5A, MESD, CCDC134, KDELR2).
Il collagene di tipo I è una struttura a “treccia” formata da un trimero di 2 subunità alfa 1 (codificate dal gene COL1A1) e 1 subunità alfa 2 (codificata dal gene COL1A2), che richiedono delle modificazioni post-traslazionali. Le forme meno comuni di OI sono dovute a difetti nelle proteine implicate nel cross-linking, idrossilazione e mineralizzazione del collagene di tipo I.
Queste varianti hanno ereditarietà recessiva, con l’eccezione di quelle nel gene della proteina 5 transmembrana indotta dall’interferone (IFITM5: Tipo V OI), con trasmissione autosomica dominante, e del fattore di trascrizione legato alla membrana peptidasi, gene del sito 2 (MBTPS2: Tipo XIX OI), a trasmissione recessiva legata all’X. Pertanto, l’OI può essere ereditata come disturbo dominante, recessivo o legato all’X.
L’estrema variabilità clinica è dovuta alla notevole eterogeneità genetica.
I bambini ereditano due coppie di ogni gene, una da ciascun genitore.
Nelle forme di OI causate da una mutazione dominante, è sufficiente che solo una delle coppie presenti la mutazione affinché il bambino abbia l’OI. Nella maggior parte dei casi, il gene viene ereditato da un genitore affetto da OI o risulta da una nuova mutazione spontanea verificatasi al momento del concepimento. In casi molto rari, una OI dominante può verificarsi per il cosiddetto “mosaicismo germinale” cioè quando la mutazione avviene in una certa percentuale nelle cellule germinali di uno dei due genitori (che comunque non presenta alcun sintomo). Una persona che ha una OI dominante ha una probabilità del 50% di trasmettere il disturbo a ciascuno dei suoi figli. Il bambino, se affetto, avrà la stessa mutazione, e quindi la stessa forma genetica di OI, del genitore. Tuttavia il fenotipo, cioè il modo in cui si manifesta la patologia (il grado di gravità o il numero di fratture) può essere leggermente diverso.
I fratelli non affetti di un bambino con OI dominante non hanno un rischio maggiore di avere figli con OI rispetto a chiunque altro nella popolazione generale. Nelle forme dominanti infatti chi ha la malattia può anche trasmettterla ai figli, chi non presenta i segni della malattia non la può trasmettere.
Nelle forme recessive (quelle non interessanti i geni COL1A1 e COL1A2) la mutazione genetica deve provenire da entrambi i genitori. In questa situazione, i genitori non hanno OI, ma entrambi sono portatori della mutazione nei loro geni ed entrambi devono trasmettere la copia alterata del gene per avere un figlio affetto, situazione che si verificherà in circa il 25% delle gravidanze.
